Parasit ini akhirnya digunakan Los Illuminados untuk merekrut anggota baru, dan menamainya sebagai 'El Plagas', tak sampai disitu mereka juga menuhanka Prasait tersebut. Setiap anggota baru yang bergabung dengan Los Illuminados melakukan ritual penyerahan jiwa, dengan menanam telur El Plagas ke dalam tubuh mereka. Hingga Orang-orang dari kastil memerangi ajaran ini, membantai anggota Los Illuminados dan mengubur semua jasad para anggota Los Illuminados bersama El Plagas di dalam tambang jauh bawah tanah didalam kastil.
Waktu berlalu dan ajaran Los Illuminados masih berjalan sampai sekarang, Pemimpin Los Illuminados saat ini adalah Osmund Saddler. Dan Ramon Salazar adalah pemilik kastil saat ini, Salazar seorang pria dewasa bertubuh mungil, dan merupakan generasi ke 8 dari keluarga kastil, keluarganya yang telah meninggal ketika ia masih kecil dan tinggal di kastil dengan pelayan membuat Salazar menjadi kurang paham tentang El Plagas dan Sejarah Los Illuminados. Saddler mendatangi Salazar mengatakan bahwa pembantaian yang dilakukan oleh keluarganya terhadap kelompok Los Illuminados di abad ke 18 dulu adalah dosa besar, Saddler meminta kepadanya untuk membuka kembali tambang untuk menebus dosa-dosa leluhurnya, akan tetapi Salazar menolak.
Bitores Mendez ( Memiliki julukan The Big Chesee ) adalah seorang kepala desa El Pueblo yang hidup bahagia bersama warga El Pueblo. Sebagai kepala desa terpilih, Mendez berjanji untuk membuat desa yang tenang dan lebih baik. Kondisi kerja membaik, dan desa pun makmur. Mendez membuat peningkatan kapasitas pertanian dengan hasil ekstra, dan ia mampu membangun rumahnya sendiri, yang ia huni bersama beberapa warga El Pueblo.
Tak lama setelah Mendez menjadi kepala desa, ia berteman dengan Osmund Saddler. Saddler tahu bahwa Mendez adalah teman paling dipercayai oleh Ramon Salazar. Saddler membujuk Mendez agar berbicara dengan Salazar tentang pertambangan Las Plagas, yang berada di bawah kastilnya. Saddler menjelaskan kepada Mendez bahwa pertambangan akan membawa manfaat besar ke desa, dan akan menempatkan banyak petani untuk bekerja di musim dingin, karena El Plagas membuat tubuh seseorang menjadi lebih kuat dan tahan fisik. Mendez berhasil meyakinkan Salazar, dan menggunakan saran Saddler untuk menanamkan rasa bersalah di dalam diri Salazar atas peperangan yang dilakukan leluhurnya terhadap kelompok Los Illuminados dulu. Saddler berjanji kepada Mendez untuk membayar warga El Pueblo dengan upah yang tinggi untuk pekerjaan. Tapi sayangnya itu tidak terjadi.
Setelah berminggu-minggu pertambangan, penduduk desa dan penambang lainnya akhirnya mencapai ruang yang berisi El Plagas. Mereka menemukan ruang yang berisi banyak sampel dari gua bawah tanah kastil Salazar. Tidak lama setelah itu, pertambangan mulai memberi efek merusak pada penduduk desa. Banyak penduduk desa menjadi liar dan kebinatangan karena paparan parasit El Plagas, dan dengan cepat, seluruh desa terinfeksi parasit dan menjadi gila. Dengan marah, Mendez memerintahkan Saddler untuk segera mengakhiri proyek, tetapi bertemu dengan permusuhan yang ekstrim. Sementara itu, Salazar, yang dirinya sendiri menjadi terinfeksi, menyalahkan Mendez karena telah meyakinkan dia untuk membuka pertambangan sampel El Plagas.
Dalam pertemuan sebelum mereka menyadari bahwa semua itu akan hilang, Salazar begitu marah dan secara terbuka menyerang Mendez dengan pedang, mencongkel mata kirinya hingga keluar. Rongga mata Mendez akhirnya dilengkapi dengan kustom kaca mata bewarna merah. Sementara itu, Mendez menyerang Salazar hingga Salazar mati. Setelah perkelahian mereka yang mempermasalahkan efek berbahaya dari Plagas, Saddler diam-diam menyuntikkan El Plagas ke tubuh Salazar dan Mendez, mengambil alih keduanya dan mencuci otaknya. Salazar hidup kembali, parasit membuat tubuh Salazar menjadi sembuh dengan kecepatan yang luar biasa. Tapi bahkan setelah tubuhnya berada di bawah kendali El Plagas, Salazar tidak akan pernah memaafkan Mendez, dan berkelahi dengan Mendez di setiap kesempatan.
Di dalam tubuh Saddler terdapat parasit unik, disebut Dominan Plagas ( beberapa artikel menyebutnya Master El Plagas ). Saddler memahami bahwa El Plagas masih memiliki kelemahan yang harus di perbaiki, dia pun merekut seorang peneliti dan bertemu dengan Luis Sera. Luis Sera yang juga masih warga El Pueblo yang baru pulang dari studinya di Mexiko sedang mengejar karir menjadi peneliti hebat, ia tertarik dengan El Plagas, dan mendapati bahwa desanya telah berada di bawah pengaru Osmund Saddler, Luis dikerjakan oleh Saddler sebagai peneliti, berksperimen dengan mahluk El Plagas untuk meningkatkan efetifitas El Plagas, terutama kontrol atas Orang yang telah terinfeksi.
Namun Luis akhirnya memilih berhianat setelah mengetahui niat busuk Saddler yang ingin menguasai dunia dengan cara kotor, Luis mencuri sample El Plagas untuk pihak ke tiga yaitu Albert Wesker, yang juga seorang peneliti dari organisasi Umbrella Corporation musuh pemerinta AS. Luis bertemu dengan Ada Wong yang dikirim oleh Wesker sebagai penghubung. Tapi akhirnya Saddler menangkap dan mengikat Luis lalu mengurungnya di lemari untuk selanjutnya akan di esekusi mati.
Albert Wesker tidak hanya mengirim Ada Wong tetapi juga mengirim Jack Krauser yang ditugaskan untuk mencuri Dominan Plagas, Krauser seorang mantan anggota USSOCOM, sebuah organisasi bio anti virus dari amerika. Krauser disuruh bekerja sama dengan Saddler dengan memberi Saddler rencana untuk menculik Putri Presiden Amerika serikat bernama Ashley Graham dan menginfansi Amerika, dan dengan membawa Ashley kepada Saddler, Krauser menjadi mudah masuk ke sarang Saddler, ia pun berhasil menyusup dan mencuri Dominan Plagas, ia mulai tertarik untuk menyuntikkan Dominan Plagas ke dalam tubuhnya sendiri, hal ini membuatnya memiliki kekuatan dan reflek diatas normal, selain itu juga membuat lengan kirinya yang sebelumnya cacat dapat berubah menjadi pisau raksasa.
Setelah insiden penculikan Putri Presiden, Seorang mantan USSOCOM yang sebelumnya juga pernah menjadi rekan dengan Jack Krauser bernama Leon Scott Kennedy diutus oleh pemerintah Amerika untuk menyelidiki sendiri desa El Pueblo bersama 2 polisi Spanyol, sesampainya di sana hal aneh pun terjadi, ia diserang oleh warga Pueblo dan kedua polisi tadi tewas dibunuh setelah sebuah truk sengaja menghantam mobilnya. Leon di beri tahu oleh timnya bernama Ingrid Hunningan yang berada di luar desa, melalui percakapan Video Call, bahwa ada sebuah kelompok bernama 'Los Illuminados' yang dipimpin oleh Osmund Saddler yang menggunakan parasit untuk menguasai desa El Pueblo.
Di desa Leon menemukan Luis Sera yang disekap didalam lemari, di tempat itu ia dihampiri Bitores Mendez yang sudah berada dibawah pengaruh oleh Saddler. Di pertarungan melawan Mendez, Leon mendapatkan bantingan yang keras yang membuatnya pingsan, ini dijadikan kesempatan oleh Saddler untuk menginfeksikan El Plagas ke dalam tubuh Leon. Sesaat setelah itu, Leon tersadar dan mendapati dirinya di sekap bersama Luis di tempat yang berbeda dari sebelumnya, dan akhirnya Leon terpisah dengan Luis setelah mereka mendapatkan serangan oleh seorang penduduk desa.
Leon pun menyusuri desa hingga menemukan rumah Mendez, Leon masuk tetapi disana ia bertemu Mendez dan berkelahi denganya, tetapi Mendez berfikir bahwa dirinya adalah tuan rumah yang harus memberi hormat terhadap tamunya. Mendez mengatakan, dirinya bisa terlihat menyenangkan tetapi memperingatkan kepada Leon, ia akan membunuhnya di lain tempat dan waktu, lalu Mendez masuk ke kamarnya. Leon mengejarnya dan masuk ke dalam kamar Mendez, sekali lagi ia di hajar oleh Mendez, Dari jendela terlihat Ada Wong menembaki Mendez, Mendez keluar mengejar Ada Wong dan meninggalkan Leon. Kesempatan ini digunakan Leon untuk mencari Ashley di rumah Mendez, nanmun ia tidak menmukannya. Sedangkan Ada Wong tertangkap dan disekap disebuah tempat yang tidak jauh dari desa El Pueblo yang dipakai untuk acara spiritual Los Illuminados untuk memenggal kepala korban, dan Mendez menjadikan Ada Wong sebagai tumbal, tetapi Ada Wong berhasil kabur.
Mendez menyuruh pengikutnya untuk memburu Leon, Ada, dan Luis, tetapi Luis dijadikan sebagai prioritas utama. Setelah Leon mampu melewati berbagai jebakan dari warga El Pueblo, seperti dilempar batu raksasa yang berguling mengejarnya atau berhadapan dengan moster Plaga seperti El Gigante dan Del Lago, Akhirnya Leon menemukan Ashley dikurung disebuah Gereja. Di Gereja ia juga bertemu Osmund Saddler, di sana Saddler melakukan percakapan kepada Leon, bahwa ditubuh Ashley dan Leon telah ditanam El Plagas dan menjelaskan niatnya untuk menguasai Amerika. Sebelum di tangkap, Leon dan Ashley kabur dengan melompat keluar dari jendela Gereja, dan dikejar-kejar oleh penduduk El Pueblo, mereka sempat bertemu Luis dan bertarung melawan penduduk desa, setelah itu Luis mengatakan bahwa dia punya urusan lain dan meninggalkan mereka berdua.
Di istana Leon dan Ashley bertemu dengan Ramon Salazar, Salazar menjelaskan bahwa Ashley akan menjadi seperti warga El Pueblo yang lain, yang dapat dimanfaatkan oleh Saddler. Ashley berlari, tanpa sadar terjebak dan membuatnya terpisah dengan Leon. Dalam pencarian Ashley, Leon bertemu Ada Wong yang dulu sempat menjadi rekan dalam inseden Racoon City 1998, Pertarungan singkat terjadi, Leon menuduhnya telah berhianat karena bekerja dengan Wesker musuh pemerintah AS, Ada tidak menjelaskan apapu mengenai hal itu, hanya menyapa dan meninggalkan Leon.
Sedangkan Luis telah menemukan Obat dan Sample, tetapi dari belakang Saddler menusuk Luis dengan tentakelnya hingga tembus dada, dan merampas Sample yang di bawa Luis, tetapi meninggalkan Obat. Sebelum mati Luis memberikan Obat kepada Leon untuk menekan Plaga di dalam tubuhnya, Luis juga mengatakan bahwa ia meninggalkan catatan penelitiannya tentang El Plagas yang tersebar di seluruh istana, catatan berisi ciri-ciri fisik tentang berbagai jenis Plaga dan kelemahanya. Leon sempat menemukan Ashley, tetapi kembali terpisah ketika Ashley di tangkap oleh serangga terbang milik Salazar.
Wesker yang mulai tidak percaya dengan Ada Wong, mengirim agen setia lain Jack Krauser untuk menemani Ada Wong dalam misi mencuri Sample, Ada dan Krauser tidak saling percaya, Krauser meyakini bahwa Ada Wong adalah ancaman bagi Wesker. Ada mendapatkan misi tambahan dari Wesker, yaitu membunuh Leon, tetapi Ada menolaknya, misi itupun akhirnya dilakukan oleh Jack Krauser, Ada Wong yang marah akan hal itu, berniat menolong Leon ketika akan dibunuh oleh Krauser. Di lain tempat Leon bertemu dengan Salazar dan mengatkan bahwa Ashley telah di bawa ke pulau untuk upacara spiritual dan menunjukkan kepada Leon Plaga miliknya, pertarungan melawan Salazar dimenangkan oleh Leon dengan segera ia keluar dari istana, ia bertemu dengan Ada Wong yang sudah membawa jetski untuk mengantar Leon ke pulau, tetapi Ada pergi meninggalkan Leon dengan urusanya sendiri.
Dalam pencarianya di Pulau, Leon berhasil menemukan Ashley, tetapi Saddler muncul dan dengan tertanamnya El Plagas di dalam tubuh Leon, membuat Leon tak mampu melawan Saddler, sedangkan El Plagas pada tubuh Ashley telah sempurna sehingga Saddler dapat menghipnotis lalu membawanya pergi dan meninggalkan Leon. Jack Krauser yang telah diutus untuk membunuh Leon, mengatakan kepada Ada untuk tidak menggangunya ketika menjalankan misi, Krauser bilang bahwa Wesker sudah mulai tidak percaya dengannya dan tidak segan-segan untuk membunuhnya jika mencampuri misinya, Krauser mulai menjalankan aksinya, ini pertama kali Leon bertemu dengan Krauser dimana sebelumnya diberitakan bahwa Krauser telah meninggal. selama bertarung Krauser menjelaskan bahwa ia telah memalsukan kematianya dan mencari Wesker untuk mengobati lengan kirinya yang dulu telah hancur, dan kini ia bekerja untuk Wesker dan membantu mendapatkan sample Dominan Plagas. Pertarungan berhenti setelah Ada menembak pisau milik Krauser, dan saling meninggalkan satu sama lain.
